山东第二医科大学附属病院王炎强团队和高名同团队妥洽回归cGAS

缺血性脑卒中致死率和致残率高，已成为升天和恒久残疾的主要原因，给患者和社会酿成雄伟职守。轮回重建关于挽救缺血半暗带尤其迫切，有助于最小化神经功能缺损。轮回再通的解救技能是有限的，主要包括溶栓和机械取栓。其中，溶栓有着严格的时间窗畛域。脑卒中后血管再通粗略挽救缺血性脑损害和神经功能缺损，但当血流还原时间跳跃了再灌输时间窗，可能会导致脑缺血再灌输损害。脑缺血再灌输损害的解救一直是一个难点，且脑缺血再灌输损害病理生理学的机制受到多种身分的调控。脑缺血再灌输损害会导致线粒体损害、能量破费、钙离子过量、炎症响应、继发性损害以及功能丧失。这些身分之间相互作用，会形成“瀑布式”连锁、级联响应，从而激发二次损害，继而扩大对健康相邻细胞的损害，导致炎症和神经元细胞升天，最终导致功能丧失。已有磋议标明，环鸟苷一磷酸腺苷合酶（cGAS）-STING通路可参与自噬、铁升天、细胞焦一火、钙稳态失调、炎症响应、血脑障蔽破环和小胶质细胞M1/M2更始等活动。关联词，cGAS-STING通路在脑缺血再灌输损害中的作用尚缺少深切而全面的回归。

来自中国山东第二医科大学附属病院王炎强和高名同融合团队在《中国神经再生磋议（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Inhibition of the cGAS–STING pathway: contributing to the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury”的综述。著作回归为cGAS-STING通路与脑缺血再灌输损害密切联系。cGAS-STING通路在脑缺血再灌输损害中的作用可能是通过参与自噬、铁升天、细胞焦一火、钙稳态失调、炎症响应、破损血脑障蔽和小胶质细胞更始等活动来罢了的。综述辅导，cGAS-STING通路可通过多种机制调控脑缺血再灌输损害，其可能在翌日脑缺血再灌输损害的解救中起到要道作用。

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脑缺血再灌输损害的解救一直是临床责任中的难点重心。脑缺血再灌输损害发生的表面机制有多种，现在的磋议主要善良细胞自噬、氧化应激、无菌性炎症、钙超载、转机性T细胞等机制。王炎强和高名同等发现了脑缺血再灌输损害中复杂的调控机制与cGAS-STING信号通路之间存在密切的连络。综述从脑缺血再灌输损害中炎症响应、脑肠轴、细胞自噬、小胶质细胞更始、钙稳态调控、细胞升天、补体系统以及cGAS-STING通路下流效应物的扼制剂等方面详备探索了cGAS-STING信号通路在脑缺血再灌输损害中的作用机制。

脑损害会导致多数的神经细胞因缺血缺氧升天，而升天细胞开释的双链DNA能激活cGAS。cGAS可感知并受到双链DNA的刺激。cGAS与双链DNA变构归并后可激活其催化活性，并导致产生2’3’环GMP-AMP（cGAMP），而cGAMP是STING的第二信使分子和灵验兴隆剂。STING的激活粗略影响扰乱素转机因子3和核因子κB，导致扰乱素的分泌(图1)。STING的激活不仅导致扰乱素转机因子3磷酸化，进而驱动多种抗病毒基因的抒发，还激活核因子κB和MAPK，转机自噬，并通过STING介导的溶酶体转运产生溶酶体依赖的细胞升天[1, 2]。因而，核因子κB、MAPK等通路的转机与脑缺血再灌输损害密不可分。

图1 cGAS识别双链DNA并促进STING的激活，从而刺激扰乱素转机因子3的磷酸化以产生扰乱素

血脑障蔽对守护核心神经系统的微环境至关迫切，主要由脑内皮细胞、细胞外基质和星形胶质细胞构成。在脑缺血后，血脑障蔽最常被炎症响应破损。在脑缺血再灌输损害中，来自细胞表里的DNA可激活DNA传感器，如cGAS，进而触发先天免疫响应。STING激活导致扰乱素转机因子3的磷酸化，启动扰乱素的产生。通过cGAS-STING通路，指令了扰乱素下流的基因抒发。活化的STING可通过TBK1偏执同源物IκB激酶ε促进核因子κB的合成[3, 4]，激活IκB激酶复合物和核因子κB转录。核因子κB在脑缺血再灌输损害经过中至关迫切的，如促进炎症、指令凋一火和介导解放基损害。核因子κB可畛域星形胶质细胞中3种促炎因子白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的合成[5, 6]。因此，为消弱脑缺血再灌输损害，需要扼制脑缺血再灌输损害中的cGAS-STING通路。

肠谈微生物群参与了cGAS-STING道路，从而导致I型扰乱素的产生。有磋议标明，多种胃肠谈细菌产生的双链DNA可能激活STING道路[7]，且树突状细胞激活了cGAS-STING-TBK1-扰乱素转机因子7-扰乱素β的级联响应。STING信号转导的竣工性是守护肠谈内稳态所需的必要条目，在肠谈环境中，I型扰乱素是转机CD4+Foxp3+转机性T细胞的最迫切的元素[8]。值得一提的是，缺少STING基因的动物中转机性T细胞的功能和抒发下落。这标明cGAS-STING信号系统转机免疫转机机制、黏膜保护和肠谈通透性，并通过肠谈-脑-微生物群轴对脑缺血再灌输损害产生影响。

在C57BL6小鼠和氧糖抢夺复氧原代神经元模子中发现减少cGAS-STING介导的过度自噬可消弱脑缺血再灌输动物神经元的损害[9]。这标明cGAS-STING可能是脑缺血再灌输中转机自噬的潜在靶点。线粒体自噬在与脑缺血再灌输损害联系的病理经过中起着要道作用，包括氧化应激、炎症响应、钙过量和线粒体依赖的凋一火。当线粒体受损时，双链DNA可激活cGAS受体，进而触发cGAS-STING通路。STX17可能通过加多自噬流和减少内质网应激依赖的神经元凋一火，改善脑缺血再灌输损害指令的神经元损害。关联词，在脑缺血再灌输晚期，当血供和能量供应还原，发生溶酶体功能坚苦时，自噬囊泡不停产生，STX17水平下落。此外，当STX17耗尽时，溶酶体和自噬体的归并将受到畛域。STX17卵白受到再灌输后的抓续时间和能量还原的影响，进而影响神经元细胞的自噬经过。

在脑损害后，如缺血再灌输损害，小胶质细胞对启动炎症响应至关迫切。小胶质细胞M1和M2表型划分参与组促炎响应和抗炎响应，可被多种应激快速指令。损害部位隔壁的小胶质细胞由脑缺血再灌输损害激活细胞应激引起的，而细胞应激反过来产生一系列炎症化学物资和细胞毒性化合物可加剧组织损害。STING对小胶质细胞更始M1表型至关迫切，并可能通过激活下流通路如扰乱素转机因子3和核因子κB来拦阻M2小胶质细胞的极化。有体内推行领略，缺少cGAS的小胶质细胞的神经炎症消弱。总而言之，脑缺血再灌输损害中的STING可促进M1型小胶质细胞的活化，因此阻断STING可能是解救缺血性脑卒中后神经炎症的一种设施。通过对小胶质细胞的深切分析，磋议者了解了与小胶质细胞M1/M2极化联系的调控机制和信号通路，并发现自噬与小胶质细胞的极化关连。在这个级联响应中，STING通过转机自噬来影响小胶质细胞的极化。 同期磋议者还发现细胞内钙信号转机多种细胞经过，包括分泌、收缩、基因转录、细胞增殖和细胞升天。总而言之，cGAS-STING通路在脑缺血再灌输多种病理机制中线路着迫切的作用。

缺血缺氧引起的损害可引起STING的激活，此后者与细胞边幅性升天（自噬、凋一火、铁升天、焦一火等）祸福相依，还能影响着内质网、线粒体等细胞器的运转，这标明STING激活是脑缺血再灌输病理的主要参与者。综上来看，天然cGAS-STING通路在与脑缺血再灌输联系的的多方面机制中线路着迫切作用，但脑缺血再灌输的病因偏执复杂，不可期寄单一分子通路的扼制或激活就粗略解救疾病。因此，将现在的发现更始为临床实欺骗还需要进一步的致力于。

这次综述进展了cGAS-STING通路在脑缺血再灌输病理经过中的作用，并寻找和探索了二者之间的关联。跟着关于cGAS-STING通路越来越深切地紧闭，对其所介导的病理机制及与脑缺血再灌输中时间的关系将会越来越昭着，这也将有助于日后关于脑缺血再灌输有更好的领略和解救。

原文网络：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00015

参考文件

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著作起首：Yang H, Xia Y, Ma Y, Gao M, Hou S, Xu S, Wang Y (2025) Inhibition of the cGAS–STING pathway: contributing to the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury. Neural Regen Res 20(7):1900-1918.

发布于：辽宁省